人人学懂免疫学：第二十一期

▉ 导读

上一期推送中我们讲到了大多数αβ T细胞除了需要同时表达α和β蛋白以起到TCR的识别作用以及表达γ、δ、ε和ζ蛋白以传递信号之外，还需要表达CD4和CD8分子，它们可以加强T细胞和APC之间的结合，稳定TCR-MHC-抗原肽复合物。显然，激活T细胞不是一件容易的事，需要双信号系统的参与，除了MHC/抗原肽-TCR提供第一信号外，还必须要共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化。今天我们一起来学习共刺激。

MHC/抗原肽-TCR提供第一信号，共刺激分子提供第二信号

CD80即B7-1，CD86即B7-2，后文会详细介绍。图片来源于Google

▉ 共刺激

在初始T细胞中，T细胞受体和细胞核之间的”联系“并不是特别强。打个比方，假设T细胞是一个电子系统，那么在传感器（TCR）和响应设备（核内基因表达）之间存在着一个巨大的电阻器。因为这个电阻器的存在，大量来自于TCR的信号在传送到细胞核的过程中丢失了。因此若想使到达细胞核的信号足够强以产生细胞核的响应活动，大量的TCR就必须与同源抗原结合，产生足够强的信号。当然还有另外一种方法：除了TCR识别同源抗原外，T细胞同时接收共刺激信号，那么从TCR传出的信号就能被放大很多倍—— 因此，有了共刺激，只需极少量（约1/100）的TCR的参与就可激活初始T细胞。

目前免疫学家们已经分离出了很多种不同的T细胞共刺激分子，例如B淋巴细胞激活抗原（B7/CD28）、细胞间黏附分子（IFA-1/ICAM-1、ICAM-2）、淋巴细胞功能相关抗原（CD2/LFA-3）、血管内皮黏附分子（VCAM-1）、热稳定抗原（HSA）等，其中研究最清楚的一种是表达在抗原呈递细胞（APC）表面的B7蛋白(B7-1和B7-2)——B7 蛋白可以通过与T细胞表面的受体CD28或CTLA4结合而给予T细胞活化或抑制的共刺激信号，B7-1（CD80）是CD28的天然配体，B7-2（CD86）是CTLA-4的天然配体。

图片来源于Google

大部分T细胞表达CD28蛋白，而CTLA-4分子只在激活的T细胞中表达。APC上的B7蛋白通过与初始T细胞的CD28受体结合后，可以提供激活所必需的共刺激信号并产生以下共刺激效应：（1）促使T细胞的活化、增殖与分化；（2）诱导T细胞表面IL-2受体上调，增加IL-2 mRNA转录，促进细胞因子分泌；（3）CD28能调节并维持适量的、有功能的T细胞存活，保证特异的免疫应答；（4）CD28能调节Fas/FasL介导的激活T细胞凋亡途径；（5）CD28通过参与负调控因子CTLA-4的表达和功能来调控T细胞的激活。即一旦细胞被激活，B7蛋白与CTLA-4受体结合就可促使去活化T细胞（CTLA-4是抑制性受体）。获得性免疫应答行使完其功能后对其实施关闭是非常重要的，否则，我们体内的激活B细胞和激活T细胞就只能帮助我们防御过去的敌人，而不能抵抗现在和将来的入侵者。利用CTLA-4结合作为T细胞激活的负调节机制之一，可以帮助我们实现这一目的。

左：巨噬细胞激活Th细胞，B7/CD28作为共刺激分子；右：Th细胞激活B细胞，CD40/CD40L作为共刺激分子（详情请看人人学懂免疫学：第十一期）。图片来源于Google

A. 通过B7/CD28共刺激分子，APC可以给T细胞传递激活的第二信号，通过B7/CTLA-4共刺激分子，APC可以给T细胞传递抑制活化的信号. B. 通过B7/CD28共刺激分子，B细胞（APC的成员）可以给T细胞传递激活的第二信号，通过CD40/CD40L共刺激分子，T细胞可以给B细胞传递活化信号。图片来源Google

CTLA-4可能的作用机制是：（1）介导T细胞凋亡；（2）抑制IL-2分泌，抑制IL-2受体基因的表达，控制细胞周期的发展，使细胞周期停滞；（3）与CD28分子竞争性争夺与B7结合的激活，从而阻止CD28分子传导共刺激信号以阻止启动T细胞活化的级联反应

图片来源于Baidu

所以，T细胞的活化需要双信号系统的参与，除了初始T细胞的受体应与MHC-肽复合物结合外，它还必须接收到共刺激信号。共刺激就好像一个“信号扩增器”，可以用来放大由TCR发出的“我参战了”的信号，从而可以降低必须与 MHC-肽复合物交联的TCR的量。缺乏共刺激信号是肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视的重要原因之一。有趣的是，一旦初始T细胞被激活后，其TCR和细胞核之间的联系就被巩固加强了。似乎是“有经验的T 细胞”的再次激活过程可以绕过初始T细胞里的“电阻器”了。“再激活”所导致的结果是，有经验T细胞中TCR信号的扩增不像其在初始T细胞中那样重要。因此，有经验T细胞对共刺激的需求较低。

CoL表示共刺激配体 CoR表示共刺激受体。图片来源于Google

▉ 小结

T细胞的活化需要双信号系统的参与，在上一期的推送中我们介绍了第一信号——来自于MHC/抗原肽-TCR，还必须有共刺激分子提供第二信号才能使得T细胞活化。在本期推送中，我们介绍了B7与T细胞上的CD28结合产生阳性的激活信号，激活T细胞，增强免疫应答；B7与CTLA-4结合时产生阴性信号，抑制T细胞的活化，下调免疫反应。

图片来源于《How the Immune System Works》

图片来源于Google

参考书：《How the Immune System Works》

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